大泽乡起义后，项梁为会稽郡守，项羽为副将，在此地召集精兵反秦。公元前208年，项梁接受范增的建议拥立楚怀王的孙子熊心为楚王，自己则号为武信君。随后，项梁还让张良找来过去韩国的公子韩成，立他为韩王，帮助楚军拿下了不少城池。同年九月，项梁在东阿击败了章邯的军队，领兵西进准备在定陶继续攻打秦军。此时，刘邦与项羽在雍丘与秦军交战，大败秦军，并斩杀三川郡守李由。项梁知晓后，对秦军更加轻视，相信自己一定会胜了秦军。不料，秦二世调动大军协助章邯在定陶攻打楚军，结果楚军大败，项梁也战死。
项梁在秦末起义战争中，消磨秦军主力，颇有功劳。遗憾的是，最后因骄兵轻敌而兵败身死。